肠道微生物群与神经系统疾病（包括慢性疼痛）之间的关系备受关注。肠道微生物组是内脏疼痛的重要调节因子，而近期证据表明，肠道微生物群可能在许多其他类型的慢性疼痛中也发挥关键作用，包括炎症性疼痛、头痛、神经性疼痛和阿片类药物耐受性。

 内脏疼痛是指内脏器官的疼痛，例如由肠易激综合症（IBS）、炎症性肠病（IBD）、功能性消化不良、功能性腹痛综合症、婴儿绞痛和间质性膀胱炎引起的腹痛。

已有研究表明，肠道微生物群与宿主之间的失衡与多种胃肠道疾病的发病机制相关，如IBS、IBD、乳糜泻和食物过敏。近年来，来自临床前动物研究和人类临床试验的越来越多的证据支持肠道微生物群在调节与胃肠道疾病相关的疼痛方面发挥着关键作用。

临床前研究已确定肠道微生物群在内脏痛病理形成中的作用。通过使用抗生素和益生菌治疗，研究发现肠道微生物群在临床前动物模型中的内脏超敏感性方面发挥着关键作用。

例如，Aguilera及其同事发现，抗生素治疗降低了小鼠腹腔内注射醋酸或肠道灌注辣椒素引发的内脏痛，可能是通过诱导肠道微生物群的改变。相比之下，早期使用抗生素会通过干扰肠道微生物群导致成年小鼠长时间增强内脏痛。早期使用万古霉素的治疗也导致大鼠经直肠扩张后内脏痛的增加。

临床前研究还提供了益生菌管理内脏痛的证据。例如，双歧杆菌的应用逆转了小鼠中由直肠扩张引发的内脏超敏感性。Lactobacillus acidophilus的施用在结肠上皮细胞系及啮齿动物的上皮中诱导了与镇痛相关的受体，如μ-阿片和大麻素受体。 

新生儿母亲剥夺（NMD）导致了内脏痛和粪便微生物群多样性降低，而施用普拉梭菌则减少了大鼠NMD后的内脏痛。副干酪乳杆菌的施用同样改善了小鼠在CRD后的NMD引发的内脏超敏感性。施用益生菌Lactobacillus GG或结合聚甜味剂/半乳糖寡糖的益生元（PDX/GOS）减少了由于新生儿炎症引起的大鼠内脏超敏感性。使用无菌（GF）小鼠的研究也提供了强有力的证据，表明肠道微生物群对内脏痛的作用至关重要。

Luczynski及其同事发现，GF小鼠表现出内脏超敏感性，并伴随着脊髓中Toll样受体（TLRs）和细胞因子的上调，而这种情况在施加常规定植微生物群后被消除了。在GF小鼠的大脑中，前扣带皮层（ACC）的体积减小，而导水管周围灰质（PAG）的体积增大，提示肠道微生物群可能参与与疼痛处理相关的大脑区域的发展。微生物群的重新定植恢复了神经元的兴奋性变化，表明共生微生物群对感觉神经元的正常兴奋性是必要的。

临床研究进一步表明，针对肠道微生物群可能是一种有前景的策略，用于管理患有胃肠道疾病的患者的内脏痛。抗生素利福昔明（rifaximin）能减轻肠易激综合征（IBS）患者的疼痛。治疗乳酸菌（Lactobacillus rhamnosus GG）能减轻患有功能性胃肠道疾病儿童的腹痛，而双歧杆菌（Bifidobacterium infantis M-63、breve M-16V和longum BB536）的混合体则改善了患有肠易激综合征儿童的腹痛。乳酸菌（L. acidophilus NCFM）能减轻成人的功能性腹痛。尽管由于研究设计、益生菌剂量和使用菌株的差异，整合益生菌干预的数据是困难的，但系统评审显示，特定的益生菌在某些胃肠道疾病中是有益的，包括整体症状负担、腹痛、腹胀/膨胀和排便频率。

饮食干预策略已被证明对肠易激综合征（IBS）有效，可能通过调节肠道微生物群，例如低FODMAP饮食（发酵寡糖、双糖、单糖和醇类食品低的饮食）。粪便微生物移植（FMT）策略也显示出在缓解慢性便秘、肠易激综合征和炎症性肠病（IBD）方面的有效性，成功率为36%的患者获得了有效改善，16%的患者轻度改善不适，其余患者无效。因此，临床前和临床证据都强烈支持肠道微生物群在与胃肠道疾病相关的内脏痛中的关键作用。

炎性疼痛，例如关节炎疼痛，影响了数百万人，并且是一个严重的健康问题。疼痛可以通过炎症反应引发和增强，这意味着痛阈降低，疼痛反应增加。在炎症条件下，有害刺激会导致疼痛增强（痛觉过敏），而无害刺激（例如轻微触碰）可能引发疼痛（异痛）。所谓的“炎症汤”包含许多促炎介质，如腺苷三磷酸（ATP）、氢离子、前列腺素E2（PGE2）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）、C-C基序趋化因子配体2（CCL2）和趋化因子（C-X-C基序）配体1（CXCL1），这些物质由浸润的免疫细胞或常驻细胞释放。一旦释放，它们会激活或敏化外周的痛觉感受器，导致外周疼痛的超敏感性。随后，细胞内下游信号通路的激活，如环腺苷酸（cAMP）、蛋白激酶A（PKA）、蛋白激酶C（PKC）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），导致特定受体和离子通道在初级感觉神经元中的磷酸化，从而导致神经元的过度兴奋（外周敏化）。

目前，主要有临床前动物研究表明，肠道微生物群可能在炎性疼痛中发挥重要作用。Amaral及其同事发现，与常规小鼠相比，GF（无菌）小鼠中由卡拉胶、脂多糖（LPS）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）和趋化因子CXCL1诱导的炎性疼痛得到了降低。然而，在GF小鼠和常规小鼠之间，前列腺素和多巴胺诱导的炎性疼痛没有发现差异。卡拉胶诱导的炎症在GF小鼠中也得到了减少，并被微生物群的重新定植或LPS系统性给药所逆转。GF小鼠的疼痛超敏感性在移植了常规小鼠的粪便后显著加重。值得注意的是，GF小鼠疼痛超敏感性的减少与刺激后白介素10（IL-10）的表达增强相关，并可以被抗IL-10中和抗体所逆转。

最近，Yan及其同事表明，新生儿LPS挑战的老鼠在青春期表现出增加的机械超敏感性，而广谱抗生素的使用减轻了这种机械超敏感性。注射单钠尿酸单水合物（MSU）晶体导致关节炎症、超痛觉和IL-1β与CXCL1的产生，这在GF小鼠、抗生素处理的小鼠和缺乏GPR43的小鼠中显著减少，提示共生微生物群在痛风诱导的急性炎症和疼痛中起着关键作用。

小鼠中的维生素D缺乏（代表一种“促炎”状态）诱导与神经元过度兴奋性相关的机械性异痛，并表现出微生物多样性降低的特征，具体为厚壁菌门的增加和疣微菌门及拟杆菌门的减少。

这些结果表明，针对肠道微生物群或使用特定益生菌可能对减轻多种炎症背景下的疼痛超敏感性有前景。基于肠道微生物群对宿主免疫功能的关键调节，肠道微生物群在炎性疼痛中的作用值得进一步研究。

神经性疼痛是由损伤（如神经创伤或化疗药物）或疾病（如糖尿病或脊柱狭窄）引起的疼痛，影响躯体感觉神经系统，包括外周神经系统和中央神经系统。神经性疼痛常伴有异常感觉（感觉障碍）或正常无痛刺激引发的疼痛（异痛）。

化疗引起的外周神经病（CIPN）是由某些化疗药物（如长春新碱、紫杉醇、铂类药物等）在抗癌治疗过程中引起的。超过30%的CIPN患者经历外周神经性疼痛。CIPN导致的神经性疼痛可能在数月甚至数年内不断加重。因此，许多癌症患者因CIPN引起的疼痛无法接受适当的化疗剂量。

最近的研究发现，肠道微生物群不仅在化疗药物抑制肿瘤生长的治疗效果中发挥重要作用，还对CIPN疼痛的发病机制有所贡献。

Shen及其同事发现，预先用抗生素治疗可以将小鼠粪便中的细菌负荷减少两倍，且治疗持续3周。同时，使用奥沙利铂诱导的机械性高痛觉过敏在无菌小鼠和预处理过抗生素的小鼠中均有所减少。这项研究进一步发现，在奥沙利铂治疗后，抗生素处理小鼠的DRG（背根神经节）中巨噬细胞和细胞因子（IL-6和TNF-α）的浸润低于饮水喂养的小鼠。抗生素处理的小鼠中施加外源性LPS可以消除去除肠道微生物群所诱导的保护效应。研究进一步确认，骨髓来源的巨噬细胞中表达的TLR4介导了去除肠道微生物群在奥沙利铂诱导的机械性高痛觉过敏中所产生的保护效应。因此，推测肠道微生物群衍生的LPS促进并加剧了巨噬细胞释放促炎因子的过程，导致外周痛觉感受器的敏感化。

另一项研究发现，小鼠在接受伊立替康化疗后，空肠、回肠和结肠的肠粘膜结构受损，导致肠粘膜通透性增加。细菌移位通过释放LPS激活了星形胶质细胞和小胶质细胞，从而引发了持续的疼痛，而在TLR4敲除小鼠中这种疼痛得到了缓解。

还有一项研究表明，紫杉醇诱导的神经性疼痛可以通过益生菌DSF（一种高浓度益生菌制剂，每袋含有4500亿细菌）得到抵消。因此，这些数据表明益生菌作为一种可能的辅助剂，用于对抗与化疗引起的神经性疼痛（CINP）相关的疼痛。

最近的一项研究还表明，肠道微生物群在外周神经损伤诱导的神经性疼痛中可能发挥重要作用。研究发现，肠道微生物群的异常组成可能导致大鼠在保留神经损伤（SNI）后出现神经性疼痛和快感缺失的易感性。有趣的是，从有无快感缺失的SNI大鼠进行的粪便移植（FMT）能够改变伪无菌小鼠的疼痛和抑郁样表型。然而，还发现口服益生菌L. reuteri LR06或双歧杆菌BL5b对慢性收缩损伤（CCI）引起的大鼠神经性疼痛没有显著的镇痛效果。这表明，肠道微生物群可能在神经损伤或化疗引起的神经性疼痛（CIPN）以及痛症合并症（如抑郁症）中发挥关键作用。

头痛可以是压力或情绪困扰的表现，也可能是由某种医学疾病引起的，例如偏头痛、高血压、焦虑或抑郁。

偏头痛指的是一组反复发作且单侧的头痛。目前，肠道微生物群与头痛之间的关系仍不明确。有趣的是，最近的研究发现，偏头痛与胃肠道疾病有关。一项挪威调查发现，频繁偏头痛的患者比正常对照者更常抱怨胃肠症状。益生菌补充可以保护肠道屏障和肠道通透性，并调节免疫反应，这可能是通过对肠道微生物群的干预实现的。

有趣的是，补充益生菌（包括嗜酸乳杆菌、保加利亚乳杆菌、肠球菌和双歧杆菌）被显示可以改善偏头痛患者的生活质量评分。

另一项研究发现，连续12周每天补充益生菌对偏头痛患者的治疗效果与抗癫痫药物和降压药物相当，且没有明显的副作用。

总体而言，尽管直接证据表明肠道微生物群与偏头痛之间的联系仍然缺乏，但基于肠道微生物群对大脑功能的显著影响，可以推测肠道微生物群可能在头痛特别是偏头痛的发病机制中发挥作用。

肠道微生物群产生的多种信号分子，如微生物群的副产物、代谢物、神经递质和神经调节剂，作用于其受体，显著调节外周和中枢敏感化，进而介导慢性疼痛的发展。

肠道微生物群衍生的介质作为外周敏感化诱导的重要调节因子，直接或间接调节初级痛觉神经元的兴奋性。在中枢神经系统中，肠道微生物群衍生的介质可能调节神经炎症，这涉及血脑屏障细胞、小胶质细胞和浸润免疫细胞的激活，以调节中枢敏感化的诱导和维持。因此，我们提出肠道微生物群在外周和中枢神经系统中调节疼痛，通过饮食和药物干预靶向肠道微生物群可能代表管理慢性疼痛的新治疗策略。