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青少年特发性脊柱侧弯病因 | PPSCT文献精摘

发布时间:2024-03-08 浏览量:1505



青少年特发性脊柱侧弯(AIS)是青春期前期脊柱弯曲至少 10° 的发育。AIS 被认为可归因于遗传因素、营养、早期接触毒素和激素失调

最近的文献表明,这些因素可能共同决定疾病的发作和严重程度。目前,治疗仅限于观察、支具和手术干预。干预取决于严重程度和曲线进展的风险。随着它们的出现,新的疗法可能针对AIS的特定病因。


青少年特发性脊柱侧弯(AIS)是最常见的脊柱侧弯类型,影响2%-4%的青少年,主要涉及10至18岁的儿童。

AIS既有先天性成分,也有发育性成分,前者是从遗传变异的角度进行研究的。但病因并不局限于遗传易感性,还与生理、解剖和激素紊乱相关。本文对文献进行了综述,以提供对AIS病因的全面理解。



一、遗传学













 遗传易感性一直是AIS发育中研究最多的方面之一,对这一主题的研究集中在生长生理中的几个位点上。

Andersen等人分析了157名AIS患者编码区的Vang样蛋白1(VANGL1)基因突变,观察到两个主要突变,p.I136N和p.F440V,破坏无翼/Int-1配体(WNT)/平面细胞极性信号。据推测,这些突变破坏了VANGL1受体向膜的易位,但确切的病理生理机制尚未在研究中确定。

这些突变虽然在普通人群中很罕见,但在这一患者群体中表现出高水平的外显率。因此,人们认为VANGL1突变会使个体在以后的生活中易患AIS。 


 在与VANGL1类似的途径中,钙调素1(CALM1)基因与AIS的发展有关。CALM1基因中的三个单核苷酸多态性(SNPs)rs2300496、rs2300500和rs3231718与AIS的发展有关,但这些并不影响主曲线、严重程度或基因型分布。CALM1蛋白在离子孔和血小板中起着至关重要的作用,CALM1基因突变与长QT综合征和室性心动过速有关

然而,这些位点的SNPs虽然在心脏发育中不一定是病理性的,但可以在肌肉骨骼发育中发挥作用。血小板发育中的遗传破坏并不局限于CALM1。纤维蛋白-1和纤维蛋白-2突变也导致严重的脊柱弯曲。

因此,很明显,AIS与其他疾病(如长QT综合征和室性心动过速)的共病是一种有用的临床工具,可以用来了解脊柱异常可能引起的心脏问题。胶原蛋白和细胞外基质通过生长受损在AIS的发展中发挥作用。

生长失衡,而不是解剖学差异,是曲线发育和进展的病理生理学中的必要区别。


在某些情况下,这些失衡是遗传的Haller等人在32%的AIS患者中观察到XI型胶原α2链(COL11A2)的错义突变。尽管这种突变在大多数情况下并不存在,但通过快速生长而加剧的细胞外基质突变可能导致脊柱排列的病理生理学破坏。

在Grauers等人的研究中,对1739名患者和1812名对照受试者进行了新的或罕见的错义、无义或剪接位点变体的外显子组测序和分析。虽然最初没有通过外显子组序列分析瓢虫同源盒1(LBX1)的序列,但对其进行了Sanger测序,并在LBX1基因下游观察到变体。基因间变异rs11190870与特发性脊柱侧弯有高度显著的相关性。

此外,该研究将病理学的特定遗传变异与不同人群联系起来,从而为AIS的多基因病因提供了证据。

在朱等人的研究中,LBX1进一步被怀疑参与了WNT/β-连环蛋白途径的不对称扩展。β-连环蛋白、TNIK和LBX1突变与由WNT/β-连环素途径调节的棘旁肌发育中断有关

郭等人进一步观察到LBX1b功能获得突变下调了WNT5b,导致斑马鱼模型中背侧黑色素团条纹移位和脊索变形。这进一步将上述关于青少年成长的必要发育途径的基因失调联系起来。




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小结

基因相互作用在这种疾病的多方面发展中发挥着作用。关于AIS的治疗,所遇到的特定曲率类型会影响治疗的成功。遗传倾向可以通过降低手术干预的流行率来决定支撑效果。


遗传易感性在神经生理学和肌肉骨骼发育中起着至关重要的作用。尽管不同的人群表现出不同的遗传倾向,但基因在疾病的发展中发挥着重要作用。







二、环境因素













1

 雌激素和褪黑素

长期以来,雌激素和褪黑素在AIS的发展和脊柱弯曲的严重程度方面一直存在争议

在Kulis等人的研究中,月经初潮后女性青少年的卵泡刺激素、黄体生成素、雌二醇和孕酮浓度显著低于对照组。然而,周等人的研究中,在AIS患者中观察到较高的血清雌激素水平和异常的结合后细胞反应。

根据最近的研究,雌激素受体2多态性和不对称表达先前被认为与脊柱弯曲异常有关,但与AIS的发展或严重程度无关。




虽然AIS人群的血清褪黑素水平与初始诊断没有显著差异,但褪黑素水平随着曲率进展的增加而显著降低。此外,褪黑激素受体1A/1B多态性似乎与AIS的患病率或严重程度无关,但这些受体中的某些多态性与AIS的发展有关

受体的作用仍然存在争议。因此,人们认为血清褪黑素水平,以及可能的受体,在AIS的发展中起着至关重要的作用。

在一个动物模型中,进一步证实了松果体切除术诱导的褪黑激素缺乏症大鼠与AIS患者一样存在机械性脊柱负荷和旋转不稳定问题,这进一步支持了褪黑激素在AIS发展中的作用。

鸡模型中的松果体切除术在孵化后的发育过程中表现出脊柱畸形增加。松果体切除术在发育早期而不是后期导致更高水平的脊柱异常,从而在早期生理发育中发挥作用。

然而,这一过程并没有导致啮齿动物和灵长类动物模型中的脊柱异常,这被认为是由于这些动物缺乏运动而导致脊柱压力不足的结果。

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小结

雌激素和褪黑激素是生长调节和适应的两种关键激素,在青少年人群中是有争议的治疗靶点。需要进一步的研究来充分了解AIS患者信号破坏的病理生理进展,有针对性的患者特异性遗传和激素疗法可以用于解决这一患者子集。


2

 饮食

在生长发育的多个方面观察到了基因与饮食的相互作用:最深刻的是青春期群体。

在牙买加,这些深刻的饮食影响是在1965年后通过向牲畜添加内分泌添加剂而观察到的。延迟10年后,脊柱侧弯的发生率显著增加。直到1983年,这些比率一直在上升,直到最终下降。

1944年的荷兰饥饿之冬对可塑性发展中的人口产生了类似的影响,流行病学机制被假设是相似的。DNA甲基化和表观遗传因素被认为是这些变化背后的主要机制,因为这些表观遗传因子可以触发遗传易感性。

具体而言,被怀疑起作用的膳食成分包括甲基供体、生物活性多酚、锌、硒和维生素a。AIS患者的身体成分会发生变化。在Ramirez等人的研究中,AIS患者表现出较低的身体质量指数(BMI)值、较低的脂肪组成水平和较低的无脂肪质量指数。激素失调被认为在其中起了一定作用,但AIS和神经性厌食症之间可能存在联系。

与支撑和其他常见治疗相一致,改善患者营养的治疗可以延缓脊柱弯曲的恶化。




3

锻炼

在一项初步的纵向病例对照研究中,AIS与参与舞蹈、滑冰、体操、空手道、足球和曲棍球呈负相关,这表明其具有预防性

然而,这项研究并没有具体说明这些活动是否是预防措施,或者病理生理学的衰弱是否阻止了参与这些活动。游泳,特别是在生命的第一年内暴露在加热的游泳池中,显著提高了AIS的发病率。

据信,游泳池中氯蒸发过程中的早期氯神经毒素暴露会加剧幼儿AIS的发展。

2014年,Sperandio等人发现AIS患者在运动过程中表现出行走受限增加和呼吸模式恶化。

然而,研究人员认为,增加以步行为基础的有氧运动会缓解这些症状,应该鼓励这些运动。


4

 双重神经骨理论的不和谐

青春期女孩的AIS发展率高于男性。提出了一个由四部分组成的致病推测理论:

(1)女孩右胸AIS的胸脊概念;

(2) 将交感神经系统与骨骼发育联系起来的新的神经骨骼生物学;

(3) 白色脂肪组织强化甘油三酯和瘦素在能量稳态中的作用;以及

(4)健康女性的瘦素抵抗。


因此,据推测,脊柱和躯干的体神经系统和自主神经系统之间的不和谐因激素失调而加剧,导致骨骼过度生长。最终,它可能导致生理躯干宽度偏差或骨骼框架中的生物力学紊乱。

首先,胸脊的概念解释了血管、乳房大小、皮肤温度和根尖周肋骨长度的不对称生长。据信,这种不对称性的恶化表现为发病机制的生物力学机制,在进行性生长过程中被放大。 


其次,有证据表明,下丘脑瘦素抵抗发生在幼年雌性,但不发生在雄性。它被认为是一种能量分流,为生殖发育保存能量。然而,在一些女性中,这一过程可能会被破坏,导致中枢瘦素敏感性增加。

在非病理个体中,两个被称为神经-骨成熟自动扶梯(神经骨骼理论Neuro-osseous theory)的同步极化过程在正常生长和成熟过程中是平衡的:

(1)骨自动扶梯(骨生长)和

(2)神经自动扶梯(神经发育)

前者与发育过程中的骨骼生长和塑形有关,而后者解释了随着生长而发生的中枢神经系统适应和重新校准,以协调运动功能。

然而,由于这两个系统的不和谐,生长增加过程中的异步或不对称可能会导致病理学。青春期BMI和AIS的负相关进一步支持了瘦素敏感性假说。 


第三,男性和女性之间的瘦素水平差异在青春期受到显著影响。有了这种二型性,雌性的瘦素含量增加了40%,这与脂肪积累和脂肪体积的增加有关。除了对脂肪合成和代谢的影响外,瘦素通过激活骨骼生长的交感系统,在骨骼形成和生长中发挥着至关重要的作用。

AIS与瘦素水平升高密切相关,瘦素水平升高可被理解为对称性脊柱生长失调,这进一步解释了女性AIS发病率升高的原因。因此,瘦素抵抗导致瘦素超敏反应,会错误地激活体内的生长信号,导致骨和神经自动扶梯的破坏,从而加剧女性的非病理不对称。


5

骨质疏松症

 AIS主要表现为青春期早期青春期快速生长之前的病理生理损害。然而,症状可以看出之前的经典症状的表现。

骨密度(BMD)已被认为是AIS患者曲线进展的预后因素。Runx2是调节成骨细胞发育和分化的关键基因,在骨密度降低的患者中显著降低。

在Sun等人的研究中,骨密度水平的使用被探讨为疾病进展和支撑治疗持续时间的独立风险因素。BMD值较低的月经初潮前女孩曲线幅度较大,Risser分级较低,主要胸部模式。曲线进展的治疗持续时间和预后可以在青少年生长过程中脊柱调节障碍恶化之前预测。对于调节外周和轴向生长的其他循环因素,也必须考虑较低的BMD。

在患有AIS的青少年中,在较高浓度下观察到核因子κB配体受体激活剂(RANKL)和骨钙素血清测量。RANKL与骨保护素(OPG)的血清比率在这些个体中也处于较高水平。

经基因治疗的RANKL至OPG破坏小鼠模型显示AIS进展显著减少。

在患有AIS的女孩中观察到,二肽基肽酶-4的水平较高,它能使胰高血糖素样肽-1(GLP-1)失活并抑制胰岛素分泌和敏感性。GLP-1增加胰腺中的胰岛素释放,在青少年发育过程中随着骨骼生长增强胰岛素反应。

这进一步解释了在BMI值较低的个体中AIS患病率增加的原因。遗传和激素治疗可以被认为是在AIS进展的初级阶段调节不对称干骨发育触发因素的一种新方法。


6

轴旁肌

双侧轴旁肌在脊柱弯曲的对称生长发育中起着重要作用。

在AIS患者中,分别在弯曲的凸面和凹面观察到骨骼肌和脂肪沉积失衡。在脊尖水平观察到的凸侧肌肉体积较大是相应的肥大,因为卫星细胞受到拉伸诱导的应力。

此外,曲线相反凹面上的脂肪沉积被理解为肌肉萎缩的脂肪浸润。钙调素水平的肌肉生理差异进一步加剧了脊柱变形的表现。在脊柱弯曲的凸面上观察到钙调素水平明显较高,而在凹面上观察到较低。钙调素是褪黑激素途径的第二信使,对肌肉收缩至关重要,被认为在调节脊柱排列中发挥作用。

在动物模型中,他莫昔芬对钙调蛋白的抑制抑制了脊柱侧弯的自然过程,从而表明脊柱侧弯自然发展的可能逆转。

通过这种信号调节的发育和生长的破坏,可以观察到骨骼和肌肉病理生理学的双向关系。







Conclusions

总结



 AIS虽然还没有完全被理解,但其根源在于遗传多态性、信号肽和激素的生理破坏以及环境触发因素。

虽然并非所有这些因素都在每个患者中发挥作用,但每个AIS患者都可以表现出其中的一些方面。为了真正提供充分的治疗,必须了解每个人的病因。

具体来说,一些治疗方法,如支架和他莫昔芬,对某些AIS亚群比其他亚群更有用。

因此,必须考虑到AIS不是问题的原因,而是一种揭示生理稳态破坏的综合征。





节选自“脊柱侧弯保守治疗原则和实践PPSCT”课程文献库,更多国际脊柱侧弯研究等你学习!



Kikanloo SR, Tarpada SP, Cho W. Etiology of Adolescent Idiopathic Scoliosis: A Literature Review. Asian Spine J. 2019 Jun;13(3):519-526. doi: 10.31616/asj.2018.0096. Epub 2019 Feb 13. PMID: 30744305; PMCID: PMC6547389.



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