透明质酸（HA）大量积聚会发生什么？

人体器官中HA聚集，也称为致密化，文献表明HA聚集可发生在肝、眼、肺、肾、血管、肌肉、筋膜、皮肤、胰腺癌和恶性黑色素瘤中。在所有这些器官中，HA的聚集导致细胞外基质粘度增加，引起僵硬和器官功能障碍。其中一些器官的纤维化也可能是长期致密化的直接后果。

特定的影像学评估，如动态超声检查，弹性超声检查，弹性MRI和T1ρ MRI可以进行早期诊断，使临床医生能够制定治疗计划并避免病理和功能障碍的进一步发展。

本文旨在探究其中的机制，以及哪些器官会受到影响，及其临床表现？

透明质酸是围绕迁移和增殖细胞的细胞外基质的主要成分，它是愈合或再生组织时发挥重要作用。透明质酸的粘度会随温度而变化。当温度升高到>40℃时，透明质酸链的三维超结构逐渐分解，导致其粘度降低；相反，在低温下粘度增加。此外，pH值的改变会改变透明质酸的粘度：透明质酸在酸溶液中变得更粘稠。

剧烈运动后，由于乳酸积累，pH值可达到6.60。这可能意味着透明质酸粘度增加约20%，硬度也随之增加。

（图1 致密化的过程。透明质酸浓度增加。该过程产生大分子结构，增加细胞外基质的粘度，从而增加组织硬度）

透明质酸（HA）与其他大蛋白聚糖相互作用或聚集，形成更大的复合物。在结缔组织中，HA与某些蛋白聚糖结合形成大型复合物，提供组织结构完整性和机械功能。

细胞外基质硬度对于维持正常组织稳态很重要，当基质力学不平衡时，可能会发生疾病。

常规超声和 MRI 等基本成像方式无法提供细胞外基质硬度的高质量成像。弹性超声检查、T1rho MRI 映射和弹性 MRI 等新模式可以用清晰的图像来识别这种改变。这些成像可能有助于识别可逆致密化与不可逆纤维化，以帮助应对多种疾病的临床和经济负担（图2）。

（图2 透明质酸浓度（通过细胞外基质间接评估）、致密化（橙黄区）和纤维化（红区）随时间的变化之间的关系）

细胞外基质重塑的生物标志物（蓝线）可以识别在致密化早期阶段（左侧虚线）发生的分子过程，从而在纤维化开始之前（右侧虚线）仍然可逆时提供早期干预的机会。ECM：细胞外基质。

此外，由于过度的胶原纤维沉积以及细胞外基质重塑，纤维化可能会是致密化的长期结果。已有研究报道了各种纤维化器官中透明质酸水平升高，突出了透明质酸积累与纤维化之间的直接关联。

此外，透明质酸酶具有抗纤维化作用 ，而透明质酸合成酶在纤维化发病机制中，帮助于纤维化的各种细胞外基质成分（透明质酸、胶原蛋白、SPARC、α-SMA、生腱蛋白 C）在活化的基质细胞（成纤维细胞、肌成纤维细胞、星状细胞）中过度表达，肿瘤细胞也会出现此类现象。

导致血管受压的间质力由大量透明质酸和胶原蛋白（主要是 I 型和 IV 型）决定。细胞外基质成分的分解和合成，作为肿瘤基质不断重塑的一部分，也促进其向外扩张。例如，胰腺导管腺癌中肿瘤细胞周围致密纤维化组织的生长（定义为促纤维增生反应）阻碍了抗癌药物的疗效。这应该在治疗前消除，以避免治疗失败。